Neurobiologiczne podłoże depresji i mechanizmy działania leków przeciwdepresyjnych: ewolucja strategii w poszukiwaniu nowych leków

Abstrakt

Depresja stanowi poważny problem zdrowia publicznego, który niekorzystnie wpływa nie tylko na jakość życia jednostki, ale też znacząco przyczynia się do globalnego obciążenia społeczeństwa chorobami. Niejednorodność symptomów klinicznych,  obserwowana wśród pacjentów depresyjnych, komplikuje i ogranicza możliwość dokładnego zdiagnozowania depresji. Stąd nadal jest stosowane podejście diagnostyczne oparte na objawach – symptomach schorzenia prezentowanych przez pacjenta. Etiologia i patofizjologia depresji jest od wielu lat przedmiotem zainteresowania wielu badaczy i wyniki szeroko zakrojonych badań są przedstawione w obszernej literaturze naukowej. Depresja jest postrzegana jako zespół neuropsychiatryczny charakteryzujący się stosunkowo subtelnymi zmianami komórkowymi i molekularnymi, zlokalizowanymi w złożonej sieci obwodów nerwowych, w różnych regionach mózgu. Te obszary mózgu podlegają dynamicznej neuroplastycznej adaptacji w odpowiedzi na różne rodzaje bodźców, neurohormonalnych i immunologicznych, pochodzących z wnętrza i z zewnątrz ośrodkowego układu nerwowego. Mózg jest centrum integracji sygnałów oraz bodźców odbieranych także z otaczającego środowiska zewnętrznego i stanowi swoiste „centrum dowodzenia” dla organizmu. W wykładzie zaprezentowano przegląd hipotez dotyczących powstawania depresji, które zostały wysunięte w oparciu o badania neurobiologiczne prowadzone w różnych modelach doświadczalnych. Wskazują one na zaangażowanie i zintegrowanie wielu szlaków neurotransmisyjnych, które odgrywają rolę w patofizjologii zaburzeń depresyjnych.
Omówione zostały kluczowe szlaki neurotransmisji, wpływ procesu zapalnego na funkcjonowanie mózgu, stres oksydacyjny, szlaki zaangażowane w reakcji na różne bodźce stresowe, rola neurotrofin, rola mikrobiomu i mikrobioty jelitowej w depresji. Począwszy od późnych lat 50. ubiegłego wieku strategia tworzenia leków przeciwdepresyjnych opierała się o modulowanie dostępności
neuroprzekaźnika w synapsie komórek nerwowych poprzez hamowanie doneuronalnego zwrotnego wychwytu neuroprzekaźnika bądź hamowanie jego rozkładu. Leczenie przeciwdepresyjne, wykorzystujące dostępne obecnie leki, łagodzi objawy depresji poprzez złożone mechanizmy, które same w sobie nie do końca są zrozumiałe. Jednak około 30% pacjentów cierpi na depresję lekooporną. W wykładzie omówiono pojawiające się nowe terapie, ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów z depresją oporną na leczenie klasycznymi lekami. Nowe kierunki poszukiwania leków, inne niż drogą regulacji przekaźnictwa monoaminergicznego, obejmują między innymi przekaźnictwo glutaminianergiczne oraz leki neurosteroidowe w przypadku depresji poporodowej. Rozważane jest wprowadzanie modulatorów wspomagających działanie klasycznych leków przeciwdepresyjnych, wśród nich antyoksydanty, hamowanie stanu zapalnego, regulowanie mikrobioty jelitowej przez probiotyki oraz suplementowanie mikroelementów – pierwiastków śladowych. Te wszystkie strategie mają na celu wspomaganie neuroplastyczności, która według obecnie panujących hipotez, jest upośledzona w depresji.